اكتشف الباحثون في بوردو كيف خلايا المناعة المحملة بالدهون في زهايمر في الدماغ. الائتمان: Shutterstock

الدهون الزائدة في الخلايا المناعية الدماغ تضعف الدفاعات ضد الزهايمر. منع تخزين الدهون استعادة قدرتها على مكافحة المرض.

لسنوات عديدة ، اعتقد العلماء أن الدهون في الدماغ لم يكن لها علاقة تذكر بالأمراض التنكسية العصبية. جامعة بوردو يتحدى الباحثون الآن هذا الرأي.

دراستهم ، نشرت في الحصانة، يوضح أن تراكم الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة ، والخلايا المناعية للدماغ ، يضعف قدرتها على مكافحة الأمراض. يشير الاكتشاف إلى استراتيجيات علاجية جديدة في بيولوجيا الدهون التي يمكن أن تدعم النشاط الدقيق وتحسين صحة الخلايا العصبية في ظروف مثل مرض الزهايمر. قاد العمل غوراف شوبرا وجيمس تاربو جونيور ومارغريت تاربو أستاذ الكيمياء و (من باب المجاملة) في علوم الكمبيوتر في بوردو.

النظر إلى ما وراء اللوحات والتشابك

تهدف معظم علاجات مرض الزهايمر في التطور إلى السمات الرئيسية للمرض: لويحات بروتين بيتا الأميلويد وتشابك بروتين تاو. ومع ذلك ، فإن شوبرا توجه الانتباه إلى الخلايا غير المعتادة التي توجد بها الدهون الموجودة حول المناطق التالفة في الدماغ.

في الأبحاث السابقة نشرت في طبيعة، أظهرت شوبرا وزملاؤها أن الخلايا النجمية – الخلايا التي توفر الدعم للخلايا العصبية – تقدم الدهون حامض يصبح ذلك سامة لخلايا الدماغ في ظل ظروف المرض. آخر دراسة تعاونية مع جامعة بنسلفانيا، نشرت أيضا في طبيعة في العام السابق ، اختلال وظيفي للميتوكوندريا المرتبط بالعمر في الخلايا العصبية لتراكم الدهون في الخلايا الدبقية ، مما يبرز عامل الخطر الرئيسي للتنقل العصبي.

وقال شوبرا: “من وجهة نظرنا ، فإن استهداف اللوحات أو التشابك مباشرة لن يحل المشكلة ؛ نحتاج إلى استعادة وظيفة الخلايا المناعية في الدماغ”. “نجد أن الحد من تراكم الدهون في الدماغ المريضة هو المفتاح ، حيث أن الدهون المتراكمة تجعل من الصعب على الجهاز المناعي القيام بعمله والحفاظ على التوازن. من خلال استهداف هذه المسارات ، يمكننا استعادة قدرة الخلايا المناعية مثل الخلايا الدبقية الصغيرة على محاربة المرض والحفاظ على الدماغ في التوازن ، وهو ما يقصد به أن يفعلوا.”

قاد غوراف شوبرا وطلاب الدراسات العليا بالاك مانشاندا وبريا براكاش أبحاثًا حول كيفية تعطيل الدهون درع المناعة في الدماغ في مرض الزهايمر. الائتمان: جامعة بوردو

عمل فريق شوبرا بالتعاون مع الباحثين في كليفلاند كلينك بقيادة ديميتريوس دافالوس ، أستاذ مساعد في الطب الجزيئي. شوبرا هي أيضا مدير مركز ميرك-بوردو وعضو في معهد بوردو لعلم الأعصاب التكاملي ؛ معهد بوردو لاكتشاف المخدرات ؛ معهد بوردو للالتهاب والمناعة والأمراض المعدية ؛ ومركز RegenStrief لهندسة الرعاية الصحية.

يعد عمل شوبرا جزءًا من مبادرة Purdue الرئاسية الصحية ، التي تجمع بحثًا عن صحة الإنسان والحيوانات والنبات. يدعم أبحاثه تركيز المبادرة على الكيمياء المتقدمة ، حيث يدرس Purdue أنظمة كيميائية معقدة من Purdue وتطوير تقنيات وتطبيقات جديدة.

قطرات الدهون كمحركات للمرض

منذ أكثر من قرن من الزمان ، قام Alois Alzheimer بتوثيق ميزات غير عادية في دماغ المريض مع الحالة التي سميت في وقت لاحق باسمه. وشملت هذه لويحات البروتين والتشابك والخلايا المعبأة مع قطرات الدهون. لسنوات عديدة ، تم اعتبار هذه الرواسب الدهنية مجرد منتجات ثانوية للمرض.

ومع ذلك ، كشف شوبرا وزملاؤه عن أدلة قوية تربط الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية – نوع من الخلايا الدبقية التي تدعم الخلايا العصبية – إلى التنكس العصبي. استنادًا إلى هذه النتائج ، تقترح Chopra “نموذجًا جديدًا للدهون من التنكس العصبي” ، في إشارة إلى هذه التراكمات على أنها “لويحات الدهون” لأنها تختلف في شكلها عن القطرات الكروية النموذجية.

“ليس قطرات الدهون التي هي المرض الممرضة ، ولكن تراكم هذه القطرات سيئة. نعتقد أن تكوين جزيئات الدهون التي تتراكم داخل خلايا الدماغ هي واحدة من المحرك الرئيسي للالتهاب العصبي ، مما يؤدي إلى أمراض مختلفة ، مثل الشيخوخة ، مرض الزهايمر ، وغيرها من الحالات الدماغية في الدماغ في الدماغ. الأمراض “، قال شوبرا.

الخلايا الدبقية الصغيرة التي تضعفها تراكم الدهون

ال الحصانة تركز الورق على الخلايا الدبقية الصغيرة ، “الخلايا المناعية النية للحسن النية للدماغ” ، والتي تزيل الحطام ، مثل البروتينات غير المقيدة مثل بيتا الأميلويد وتاو ، عن طريق امتصاصها وكسرها من خلال عملية تسمى البلعمة. فحص فريق شوبرا الخلايا الدبقية الصغيرة بحضور بيتا الأميلويد وطرح سؤالًا بسيطًا: ماذا يحدث للخلايا الدبقية الصغيرة عندما تتلامس مع بيتا الأميلويد؟

وأظهرت صور أنسجة الدماغ من الأشخاص الذين يعانون من مرض الزهايمر لويحات بيتا الأميلويد محاطة بالخلايا الدبقية الصغيرة. تحتوي الخلايا الدبقية الصغيرة الموجودة على 10 ميكرومتر من هذه اللوحات على ضعف عدد قطرات الدهون مثل تلك الموجودة. هذه الخلايا الدبقية الدهنية الدهنية القطرات الأقرب إلى اللوحات قد تم مسحها بنسبة 40 ٪ من بيتا الأميلويد من الخلايا الدبقية الصغيرة العادية من الأدمغة دون مرض.

كيف تصبح الأحماض الدهنية محاصرة

في تحقيقهم في سبب ضعف الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة الزهايمر ، استخدم الفريق تقنيات متخصصة ووجد أن الخلايا الدبقية الصغيرة في ملامسة اللوحات والالتهاب المرتبط بالأمراض أنتجت فائضًا من الأحماض الدهنية الحرة. في حين أن الخلايا الدبقية الصغيرة تستخدم الأحماض الدهنية الحرة كمصدر للطاقة – وبعض إنتاج هذه الأحماض الدهنية مفيدة – اكتشف شوبرا وفريقه أن الدهون الدهنية الأقرب إلى لويحات بيتا الأميلويد يحولون هذه الأحماض الدهنية الحرة إلى تراكميها ثلاثي الجلسرين ، وهو شكل مخزن من الدهون الكبيرة بحيث تصبح محمولة من قبل المصلحة الخاصة بها. يعتمد تكوين قطرات الدهون هذه على تقدم العمر والمرض ، وتصبح أكثر بروزًا مع تقدم مرض الزهايمر.

من خلال تتبع السلسلة المعقدة من الخطوات التي تستخدمها Microglia لتحويل الأحماض الدهنية المجانية إلى Triacylglycerol ، قام فريق الأبحاث بالدخول في الخطوة الأخيرة من هذا المسار. وجدوا مستويات عالية بشكل غير طبيعي من الإنزيم الذي يسمى DGAT2 يحفز الخطوة الأخيرة لتحويل الأحماض الدهنية الحرة إلى ثلاثي الجلسرين. لقد توقعوا أن يروا مستويات عالية بنفس القدر من جين DGAT2 – حيث يجب نسخ الجين لإنتاج البروتين – ولكن لم يكن هذا هو الحال. يتراكم الإنزيم لأنه لا يتحلل بالسرعة التي يتم إنتاجها عادة ، بدلاً من الإفراط في الإنتاج. يؤدي تراكم DGAT2 إلى تحويل الأحماض الدهنية إلى تخزين طويل الأجل وتراكم الدهون بدلاً من استخدامها للطاقة أو الإصلاح.

استعادة وظيفة microglial

وقال شوبرا: “لقد أظهرنا أن بيتا الأميلويد مسؤول مباشرة عن الدهون التي تتشكل داخل الخلايا الدبقية الصغيرة”. “بسبب هذه الرواسب الدهنية ، تصبح الخلايا الدقيقة مختلة – أنها تتوقف عن تطهير بيتا الأميلويد والتوقف عن عملهم.”

وقال شوبرا إن الباحثين لا يعرفون بعد ما الذي يسبب إنزيم DGAT2. ومع ذلك ، في بحثهم عن علاج ، اختبر الفريق جزيئين: واحد يمنع وظيفة DGAT2 وآخر يعزز تدهوره. كان تدهور إنزيم DGAT2 مفيدًا في النهاية لتقليل الدهون في الأدمغة ، وتحسين وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة وقدرتها على تناول لويحات الأميلويد البيتا ، وتحسين علامات صحة العصبية في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر.

وقال شوبرا: “ما رأيناه هو أننا عندما نستهدف إنزيم صناعة الدهون وإما إما إزالته أو ندمره ، فإننا نعيد قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على محاربة المرض والحفاظ على التوازن في الدماغ-وهو ما يُقصد به القيام به”.

وقالت بريا براكاش ، وهي أول مؤلف مشارك للدراسة: “هذا اكتشاف مثير يكشف كيف تؤثر لوحة البروتين السامة بشكل مباشر على كيفية تشكيل الدهون واستقلابها بواسطة الخلايا الدقيقة في أدمغة الزهايمر”. “في حين ركزت أحدث الأعمال في هذا المجال على الأساس الوراثي للمرض ، فإن بحثنا يمهد الطريق لفهم كيفية استهداف الدهون ومساراتها داخل الخلايا المناعية للدماغ لاستعادة وظيفتها ومكافحة المرض.”

وقال بالاك مانشاندا ، أول مؤلف مشارك آخر مؤلف مشارك آخر: “من المثير للغاية ربط استقلاب الدهون بالخلل الوظيفي المناعي في مرض الزهايمر”. “من خلال تحديد عبء الدهون هذا ومفتاح DGAT2 الذي يدفعه ، فإننا نكشف عن زاوية علاجية جديدة تمامًا: استعادة التمثيل الغذائي للخلايا الدقيقة ويمكنك استعادة دفاع الدماغ ضد المرض.”

مراجع:

“الخلايا النجمية التفاعلية السمية العصبية تحفز موت الخلايا عبر الدهون المشبعة” بقلم كيفن أ. جوتنبلان ، مايا ك. ويجل ، بريا براكاش ، بريجث ر. Gitler ، Gaurav Chopra ، Shane A. Liddelow and Ben A. Barres ، 6 October 2021 ، طبيعة.
doi: 10.1038/s41586-021-03960-y

“أميلويد-يضمن خلل الدهون الدهنية بوساطة قطرة من خلال إنزيم DGAT2 في مرض الزهايمر بقلم بريا براكاش ، بالاك مانشاندا راجبوت ، فيكتوريا ويندت ، أحمد حسين ، بريجث ر. Heafhela Gjojdeshi ، Sophie Card ، Krupal Pin Jethava ، Matthew G. Clark ، Bin Dong ، Seohee MA ، Alexis Crockett ، Elizabeth A. Thyer ، Marlo Nicolas ، Ryann Davis ، Dhruv Hardikar ، Daniela Allende ، Chi Zhang ، الحصانة.
doi: 10.1016/j.immune.2025.04.029

“ذرة الكبار السن المرتبطين بالخلل الوظيفي للميتوكوندريا وتراكم الدهون” بقلم الصين ن. بيرنز ، ألكسندرا إي. بيرلغوس ، كارل ن. ميلر ، تشنغ جين ، فيث ر. FC Bennett ، Amita Sehgal ، Peter D. Adams ، Gaurav Chopra and Nancy M. Bonini ، 5 June 2024 ، طبيعة.
الثاني: 10.1038/s41586-024-07516-8

التمويل: وزارة الدفاع الأمريكية ، المعهد الوطني/المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية ، المعهد الوطني/المعهد الوطني للصحة العقلية ، المعاهد الوطنية للصحة/المعاهد الوطنية للصحة، المعهد الوطني/المعهد الوطني للشيخوخة

لا تفوت اختراقًا أبدًا: انضم إلى النشرة الإخبارية ScitechDaily.

إقرأ المزيد