كان Yuancheng Ryan Lu بالكاد يستطيع التنفس أثناء انتظار زميله في المختبر لضبط تركيز المجهر.

على الشريحة التي أمامهم كانت هناك نتائج محاولة لو الأخيرة لإعادة الزمن إلى الوراء بالنسبة للخلايا العصبية الشبكية المتقادمة. إذا نجحت، فإن الطريقة التي كان يستخدمها قد تنجح تساعد على استعادة البصر لكبار السن المصابين بالجلوكوما، وهي حالة مرتبطة بالعمر تؤدي إلى تلف العصب البصري. وربما يمكن استخدامه يومًا ما لتجديد أعضاء مثل الكلى أو الكبد. ربما حتى الدماغ.

طول العمر في الجينات: نصف العمر وراثي

لقد أمضى لو ثلاث سنوات في تجربة أساليب مختلفة، لكنه فشل. لكن هذه المرة بدت مختلفة. أدخل لو ثلاثة جينات في عيون الفأر، والتي من المفترض أن تعيد الخلايا إلى حالة نمو أصغر سنًا. وهناك، تحت المجهر، اعتقد أنه يستطيع رؤية علامات نمو جديد. والآن، كان يطلب من زميله في المختبر تأكيد شكوكه. يقول لو، الذي يعمل الآن عالمًا في علم الوراثة في معهد وايتهيد في كامبريدج، ماساتشوستس: «كنت متوترًا للغاية».

عندما صدر الحكم، يتذكر لو أنه قفز لأعلى ولأسفل وصافح زملائه في غرفة المجهر. ومع ذلك، لم يكن بوسعه إلا أن يشعر بالقلق من أن الاحتفال قد يكون قصير الأجل.

وكان لو وزملاؤه من بين عدة فرق حاولت ذلك “إعادة برمجة الخلايا جزئيًا” إلى حالة أصغر سناً. والآن، بعد سبع سنوات مزدحمة، تم اكتشافه¹ هو الأساس للتجربة السريرية المقرر أن تبدأ هذا العام. سيكون هذا اختبارًا محوريًا لمجال مزدهر اجتذب الباحثين في الأوساط الأكاديمية والصناعية – بالإضافة إلى مليارات الدولارات من الاستثمارات الخاصة واهتمام النخبة التكنولوجية في وادي السيليكون. ستحاول التجربة الإجابة على سؤال مثير للعواطف: هل يمكن جعل الخلايا القديمة شابة مرة أخرى بأمان؟

يقول البعض إن الإجابة يمكن أن تعيد تشكيل مفهوم الشيخوخة ذاته. يمكن أن توفر طريقة لتجديد الأعضاء القديمة – أو في صيغته الأكثر تطرفًا وتفاؤلًا، جسم الإنسان بأكمله. كما تعد إعادة البرمجة الجزئية أيضًا بكتابة فصل جديد من الاكتشاف الأساسي الذي حدث قبل 20 عامًا يمكن إعادة برمجة الخلايا البالغة إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية الجنينية².

لكن المخاطر تلوح في الأفق بقدر الوعود: دفع الخلية إلى مسافة قريبة جدًا من تلك الحالة الشبيهة بالجذع، وقد تفقد قدرتها على العمل بشكل صحيح، بل وقد تصبح سرطانية. يقول تامير شاندرا، الذي يدرس الشيخوخة في مايو كلينك في روتشستر، مينيسوتا: «عندما تفقد الخلايا هويتها، فإننا نعلم أن ذلك يأتي مصحوبًا ببعض أشكال الخطر».

في عام 2006، اكتشف شينيا ياماناكا، عالم أحياء الخلايا الجذعية الذي كان يعمل آنذاك في جامعة كيوتو في اليابان، وزملاؤه أن أربعة بروتينات تُعرف باسم عوامل النسخ – والتي أُطلق عليها لاحقًا اسم عوامل ياماناكا – يمكنها تحويل خلية بالغة إلى خلية جذعية مستحثة متعددة القدرات (iPS) قادرة على اتخاذ هويات جديدة.². تم الترحيب بهذا الاكتشاف باعتباره اختراقًا يمكن أن يمهد الطريق للعلاجات القائمة على الخلايا الجذعية، حيث يتم إقناع الخلايا الجذعية متعددة القدرات بتبني مصير معين ثم حقنها في المريض. وفي فبراير/شباط، أيدت الجهات التنظيمية في اليابان هذه المبادرة الموافقة على أول علاجات تعتمد على الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات — لعلاج قصور القلب الحاد ومرض باركنسون.

لكن بعض الباحثين تساءلوا عما إذا كان من الممكن استخدام عوامل ياماناكا لاستخدام آخر. في عام 2010، اقترح بريم سينغ، عالِم أحياء الكروماتين الذي يعمل الآن بجامعة نزارباييف في أستانا بكازاخستان، وزميله فريد زاكوتو، أن الباحثين يمكنهم إدخال الجينات التي تشفر العوامل لفترة وجيزة، ولكن بعد ذلك يتم إيقافها قبل أن تتم إعادة ضبط الخلايا بالكامل (انظر: “إرجاع الزمن الخلوي”). ثم اقترحوا أن الخلايا قد تصبح أصغر سنا دون أن تفقد هويتها³.

يقول سينغ إنها كانت فكرة صعبة القبول على بعض الباحثين: ففي ذلك الوقت، كان معظمهم يركزون عليها استكشاف خلايا iPS، وليس تجديد.

وفي عام 2016، دفع منشور آخر هذا المجال الناشئ إلى دائرة الضوء. أفاد خوان كارلوس إزبيسوا بيلمونتي، عالم بيولوجيا الخلايا الجذعية الذي كان يعمل آنذاك في معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا، كاليفورنيا، وزملاؤه أنهم قاموا بشكل مؤقت ومتكرر بتشغيل وإيقاف عوامل ياماناكا في الفئران.⁴. أدى هذا التعبير الدوري إلى إطالة عمر الحيوانات النموذجية مع حالة تسمى الشيخوخة المبكرة، والتي تسبب تسارع الشيخوخة. وفي الفئران الطبيعية الكبيرة في السن، أدت هذه العوامل إلى تحسين تجديد العضلات المتضررة وأنسجة البنكرياس.

وكانت السنوات القليلة التالية بمثابة نعمة لجهود إعادة البرمجة الجزئية في الفئران. طبق العلماء عوامل ياماناكا لتجديد خلايا الجلد وتقليل الأنسجة الندبية⁵‎لتعزيز تجديد العضلات⁶ والسماح لخلايا القلب بالتجديد بعد الإصابة⁷، على سبيل المثال لا الحصر. حتى أن إحدى الدراسات اقترحت أن التعبير الدوري لعوامل ياماناكا في أدمغة الفئران المسنة أدى إلى تحسين أدائها في اختبارات الذاكرة.⁸.

جربت مجموعات مختلفة طرقًا لجعل عوامل ياماناكا آمنة. قام بعض الباحثين بتشغيل الجينات وإيقافها، بينما قام آخرون بتشغيلها بشكل عابر فقط، على أمل ألا تكون نشطة لفترة كافية لإعادة برمجة الخلايا بشكل كامل. وعلى الرغم من أن هذه الأساليب بدت آمنة في الفئران، إلا أن الشكوك ظلت قائمة حول ترك خلايا ذات إمكانات غير معروفة في الجسم. يقول دانييل آيفز، الرئيس التنفيذي لشركة Shift Bioscience في كامبريدج بالمملكة المتحدة: «أرى أن الديناصورات ليست حيوانًا أليفًا جيدًا، حتى لو تم تدريبها بشكل جيد للغاية».

كيف يتحكم دماغك في الشيخوخة، ولماذا يمكن أن تكون خلايا الزومبي هي المفتاح؟

قرر لو وآخرون إزالة أحد العوامل، وهو بروتين c-Myc، الذي يمكن أن تسبب المستويات العالية منه السرطان. في إحدى الدراسات المثيرة للاهتمام⁹أدخل الباحثون العوامل الثلاثة المتبقية في الخلايا في جميع أنحاء أجسام الفئران المسنة. يقول نوح ديفيدسون، المؤلف الرئيسي للدراسة وكبير المسؤولين العلميين في شركة Rejuvenate Bio، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية تركز على الشيخوخة في سان دييغو، كاليفورنيا: “بصراحة، حقننا الفئران وتوقعنا أن تموت”.

لكن مرت الأشهر ولم تتشكل أي أورام. وبدلاً من ذلك، تحسنت العديد من مقاييس الصحة، وعاشت الفئران لفترة أطول من نظيراتها التي لم تتم إعادة برمجتها. لقد كانت دراسة أولية، لكن آخرين وجدوا أيضًا أن عوامل ياماناكا الثلاثة يمكن استخدامها في الفئران بأمان، كما يقول فيتوريو سيباستيانو، عالم الخلايا الجذعية والبيولوجيا الإنجابية بجامعة كاليفورنيا في إيرفين. ومع ذلك، فهو يشعر بالقلق من أن ترك c-Myc قد يكون له عيوب؛ قد تكون وظائف البروتين الأخرى، مثل المساعدة في انقسام الخلايا، مهمة لبعض الخلايا المعاد برمجتها جزئيًا.

في الوقت الحالي، يُظهر هذا المجال ما يكفي من الأمل لجذب انتباه بعض أغنى المستثمرين في صناعة التكنولوجيا. في عام 2020، اجتمعت مجموعة مختارة من الباحثين في لوس ألتوس هيلز، كاليفورنيا، لمناقشة مستقبل إعادة البرمجة الجزئية مع رائد أعمال الإنترنت يوري ميلنر. يقول فاديم جلاديشيف، الباحث الذي يدرس الشيخوخة في كلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن، ماساتشوستس، والذي حضر الاجتماع: «كان هناك الكثير من الإثارة». “كان هناك شعور بشيء كبير.”

أدى الاجتماع إلى تأسيس شركة Altos Labs، مع إزبيسوا بيلمونتي، وهي شركة تركز على إعادة البرمجة والتي تم إطلاقها في عام 2022 بمبلغ 3 مليارات دولار أمريكي من ميلنر ومستثمرين آخرين. لقد سجلت رقماً قياسياً عالمياً لتمويل الشركات الناشئة في مجال التكنولوجيا الحيوية. وقد أدى عرض الدعم هذا إلى فتح المجال أمام الاستثمار، ودخل مؤيدون آخرون في وادي السيليكون المعركة. يقول آيفز إن شركة Altos Labs “كانت بمثابة علامة X عملاقة على البقعة”. “الآن فجأة أصبح لديك الكثير من المستثمرين الذين أرادوا التعرض لهذه الفرصة”.

ما مدى سرعة تقدمك في السن؟ ما هي “الساعات” الجزيئية التي يمكن أن تخبرك عن صحتك؟

استثمر سام ألتمان ـ الرئيس التنفيذي لشركة Open AI في سان فرانسيسكو بكاليفورنيا ـ في شركة طويلة العمر تدعى Retro Biosciences في ريدوود سيتي بكاليفورنيا، والتي تعمل على إعادة البرمجة الجزئية، من بين مشاريع أخرى. ساعد بريان أرمسترونج، الرئيس التنفيذي لبورصة العملات المشفرة Coinbase، في تأسيس شركة إعادة برمجة جزئية تسمى NewLimit في جنوب سان فرانسيسكو، كاليفورنيا.

ولكن من المحتمل أن تكون شركة Life Biosciences، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية في بوسطن، ماساتشوستس، هي الشركة الأولى التي تختبر إعادة البرمجة الجزئية على البشر. شارك في تأسيس الشركة ديفيد سنكلير، مستشار لو للدكتوراه، الذي يدرس الشيخوخة في كلية الطب بجامعة هارفارد، وقد تعرض لانتقادات من قبل باحثين آخرين لتقديم ادعاءات جريئة حول العلاجات المزعومة لمكافحة الشيخوخة. تهدف شركة Life Biosciences إلى البناء على عمل سنكلير ولو باستخدام فيروس لنقل ثلاثة عوامل ياماناكا، بدون c-Myc، إلى عين واحدة لدى الأشخاص الذين يعانون من تلف أعصاب الشبكية بسبب الجلوكوما.

يقول شارون روزنزويج ليبسون، كبير المسؤولين العلميين في الشركة، إن الشركة ستتقدم ببطء، حيث ستعالج ما يصل إلى 12 شخصًا مصابًا بنوع معين من الجلوكوما، ثم ما يصل إلى 6 أشخاص يعانون من حالة أخرى تسمى NAION، والتي تسبب تلفًا حادًا في العصب البصري. سيتم تنظيم الجينات عن طريق مفتاح جيني يقوم بتشغيلها فقط عندما يتناول المشاركون مضادًا حيويًا معينًا. لم تجد الدراسات التي أجريت على القرود أي دليل على الإصابة بالسرطان أو أي آثار ضارة أخرى نتيجة لهذا الإجراء، كما يقول روزنزويج ليبسون، وستتم متابعة المشاركين لمدة خمس سنوات على الأقل.

يمكن للباحثين إعادة برمجة الخلايا لتصبح خلايا عصبية.الائتمان: IKELOS GmbH/د. كريستوفر ب. جاكسون/SPL